时的人无甚敬重，只是在庞羲手下一个县里担任小吏，后听说荆州刘琦正在招贤纳士，正郁郁不得志的邓芝听到后举家来投，在招贤阁面试时被主考官大加赞赏。
然后被蒋琬推荐给了刘琦，由于邓芝能文能武，而荆州又是士人多良将少，刘琦一听大喜，立马让邓芝领军。
邓芝一生坎坷，前生不得志，后生来平步生云渐渐高升。先被刘备召为郫县邸阁督，后来历任郫县县令，广汉太守、尚书。刘备去世后，诸葛亮想要交好吴国，却没有合适的人选，邓芝自告奋勇前去游说，果然使两国重新结盟，还深受孙权的喜爱，收到许多赐给的礼物。之后又历任中监军、扬武将军、前军师、前将军、益州刺史，封爵阳武亭侯。后在延熙六年担任为车骑将军，持符节。延熙十一年率兵往涪陵平叛得胜。延熙十四年去世。
军事方面邓芝的战绩：年春天，诸葛亮准备北伐，进驻汉中，任邓芝为中监军、扬武将军，与赵云作疑兵由箕谷摆出要由斜谷道北攻郿城的形势。年，诸葛亮病逝，邓芝升迁为前军师、前将军，领兖州刺史，封阳武亭侯，不久再被任为督领江州。孙权曾多次和邓芝联络，赠赐丰厚。年，迁为车骑将军，后再授假节。年，涪陵人杀死都尉造反，邓芝率军前往征讨，将其领