在崇祯四年（年）孙元化出任登莱巡抚，接收了原镇守皮岛的大将毛文龙的旧部，孔有德、耿仲明、李九成等人的投奔。
但在是年八月，孔有德等人受毛文龙旧部李九成之子李应元的煽动，在吴桥发动叛变，史称“吴桥兵变”。倒戈杀回山东半岛，连陷临邑、陵县、商河、青城诸城，率兵直趋登州。崇祯五年（）一月登州失陷。总兵张可大自杀，孙元化自杀未成，为叛军所擒，后来孔有德等人欲渡海降后金，念孙元化对自己有收留之恩，因此并未加杀害，将孙元化放走。
而在兵变发生之后，朝中多言孙元化已反，因此在崇祯五年三月孙元化、余大成等人被逮至京师镇抚司，为政敌余应桂、李梦辰、路振飞等人所陷害，在狱中曾遭严刑。而当时的首辅周延儒欲免元化死罪，又有徐光启以全家性命担保孙元化无反，但有温体仁为了扳到周延儒，暗中煽风点火，及力诬陷孙元化，因此终于还是无法挽回。于崇祯五年七月二十三日（年）孙元化与张焘同被朝廷处死。
孙元化在临死之前，托人转告三子孙和鼎、孙和斗、孙和京，不要因为自己被冤杀而去抱怨朝廷，以后也不要当官，只是要把自己的遗作整理出来，报效国家。果然在孙元化死后，三子把全部精力都投入在